“疫苗”不寻常的新冠感染率背后：疫苗任重道远

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新冠疫苗效力的不同对于感染率、发病率、重症率、死亡率无疑都有着重要影响，但这个关键的变量却一直被忽视。

受奥密克戎极强传染力影响，国内新冠疫情来势汹汹，猝不及防。 “这波疫情比预想的进展要快，规模要大。”中国工程院院士、天津中医药大学名誉校长张伯礼近期在接受采访时如此感叹。河南省卫健委党组书记阚全程近期表示，截至1月6日，河南全省新冠病毒感染率达到了惊人的89.0%。去年12月29日，知名流行病专家曾光教授在一次公开会议上表示，北京的感染率可能超过80%以上，甚至更高。全国范围内，人社通于12月26日发布了一项各省市新冠感染比例的调查统计。数据显示，在调查者中，四川省感染人数占比最高，达到82%。北京、河南、湖北、河北、重庆、江西、湖南感染人数占比达80%。全国感染人数占比最低的是海南省，感染比例也高达45%。虽然人社通的样本量有限，存在一定的偏差（共有47897人参与投票），但国内新冠疫情的感染速度之快，规模之大的确超乎预期，超乎寻常。作为对比，2022年12月日本厚生劳动省的一份报告显示，日本只有25%-30%的人感染过新冠。有超过半数，甚至6-7成居民完全避免了感染。截图来源：日本厚生劳动省截图来源：世卫组织官网一些分析将结果归因为国外发达的医疗条件和完备分级诊疗制度、疫情爆发的季节因素等等。但实际上这些条件更多地关乎重症率和死亡率。在相似的奥密克戎毒株情况下，除了居民自身的抵抗力之外，新冠疫苗才是那个影响感染率的不同的关键变量。疫苗仍然是预防感染新冠病毒的最有效措施，新冠疫苗效力的不同对于感染率、发病率、重症率、死亡率无疑都有着重要影响，但这个关键的变量却一直被忽视。  灭活疫苗的效力局限以科兴为代表的灭活疫苗是国内第一批推出的疫苗，其于2021年在国内附条件上市，彼时应对的是原始病毒株。早期疫苗严重短缺时，科兴疫苗满足了救急之用，减少了重症率和死亡率，发挥了重要作用。但随着新冠病毒经过多次变异，灭活疫苗的保护效果已经大不如前。2022年10月，香港大学医学院在权威医学杂志《柳叶刀》正式刊发了一篇mRNA疫苗与科兴灭活疫苗的对比研究。这项研究纳入了第五轮疫情的约100万名新冠患者，有着很重要的参考意义。结果显示，打完三针科兴在60岁以下人群预防有效率为51%，而mRNA疫苗在所有年龄段都有效率达到70%以上。此外，两针mRNA疫苗与三剂科兴灭活疫苗效果接近，且科兴疫苗保护力衰减也快于mRNA疫苗。由新加坡国家传染病中心主任梁玉心教授牵头、发表在《临床感染病》杂志上的一项研究也显示，科兴疫苗接种者感染新冠的概率，是辉瑞mRNA疫苗的2.37倍，且感染患者转重症的概率是辉瑞疫苗接种者的4.59倍。中国工程院院士钟南山也在2022年12月的一次公开会议上表示，最近中国一项纳入近29万名奥密克戎密接者的真实世界研究显示，针对60岁以上人群，三针灭活疫苗的防感染率仅为4%，防轻型有效率是36%，防普通型是71%，防重症/危重症是83%。多方权威信源均指向，三针灭活疫苗现阶段对于预防感染的效力是非常弱的。这也可以部分解释，为何在防疫策略调整后国内疫情会爆发得如此之迅猛。此前，无论是国外疫情防控经验，还是国内绝大多数专家的预测，都认为疫情见顶需要约5~6个月时间，且毒株不断变异会经历多个波段的高峰。但国内的现状却是不少地区已经在短时间内快速度过疫情高峰，且感染率远超国外。这与灭活疫苗防感染的效力低无疑有着巨大关联。实际上，科兴能够列入世卫组织“紧急使用清单”也并非是因为技术的先进性，其最大的优势之一是灭活疫苗易于储存——莫德纳的疫苗必须存放在摄氏零下20度的温度下，辉瑞疫苗必须存放在摄氏零下70度，而科兴的灭活疫苗可以在2至8摄氏度的标准冰箱温度下保持活性。因而科兴的灭活疫苗能在缺乏足够的低温储存设备的发展中国家使用。 也正因为如此，科兴进军海外的进程也并不顺利。虽然早期由于研发生产快人一步获世卫组织紧急使用认证，但在技术更加先进的辉瑞、Moderna莫德纳、阿斯利康、强生、等疫苗夹击之下，科兴很难打开国际市场。例如在德国，虽然科兴的灭活疫苗获得了德国承认，但事实上“德国获批接种”只是允许在德华人接种，并不是指德国公民。而在国内，随着技术更为先进的重组蛋白疫苗、腺病毒载体疫苗等纷纷上市，越来越多的医学专家都在提倡，第四针加强针应放弃灭活疫苗。  异源接种是更优选择，mRNA加强针效果显著“第四针一定要变换疫苗，不能再用灭活疫苗了。”2022年12月22日，在2022网易未来大会创新力论坛上，知名公共卫生与流行病学专家曾光明确表示。中国工程院院士钟南山则更早就提倡异源接种。他在2022年4月时便建议使用异种疫苗作为序贯接种。并透露自己第三针注射的是智飞生物的重组蛋白新冠疫苗。所谓的异源接种，是指采用与基础免疫不同技术路线的疫苗进行加强免疫接种。对于变异性强又很难对付的病毒，采用序贯免疫的方式接种可以优势互补，也可以在一定程度上降低不良反应的发生率。钟南山曾明确表示，通过实验室对疫苗免疫原性的分析，就观察抗体的产生以及细胞免疫的能力，两针灭活疫苗接种以后，再加混打第三针，抗体水平活性都更高。尤其是技术更为先进的mRNA疫苗，异源序贯接种效果更为显著。国内一项发表在国际期刊《细胞研究》杂志上的序贯加强免疫临床试验结果表明，异源序贯加强1剂新冠mRNA疫苗针对原型株的中和抗体升高66.2倍；针对奥密克戎变异株的中和抗体水平也达到了同源加强1剂新冠灭活疫苗的4.39倍。异源疫苗也是全球范围内的通行做法。广州市预防医学会首席专家王鸣曾在接受采访时表示，目前全球大多数国家采用的是异源免疫，英国、美国、加拿大、智利、泰国、巴西、阿联酋、秘鲁和阿根廷均以异源免疫为主。更重要的是，国务院也下发文件明确表示第二剂次加强免疫接种优先考虑序贯加强免疫接种。截图来源：国务院《新冠病毒疫苗第二剂次加强免疫接种实施方案》

2022年12月13日，国务院应对新型冠状病毒肺炎疫情联防联控机制综合组印发了《新冠病毒疫苗第二剂次加强免疫接种实施方案》。该方案明确指出，第二剂次加强免疫接种优先考虑序贯加强免疫接种，或采用含奥密克戎毒株或对奥密克戎毒株具有良好交叉免疫的疫苗。因此，该方案在疫苗选择中明确提出，针对前三针灭活疫苗的居民，优先考虑3剂灭活疫苗+重组疫苗或腺病毒载体疫苗等异源接种的选择。其中，国内居民有渠道可接种的异源疫苗中，mRNA效果较为显著。据了解，2022年12月，mRNA复必泰二价疫苗获香港卫生署正式注册为药品/制品(生物制品)，复必泰二价疫苗是已上市复必泰BNT162b2的迭代疫苗，能有效应对奥密克戎变异株。且mRNA疫苗针对免疫逃逸能力强的XBB毒株也有着不错的保护力。一项针对复必泰二价疫苗对奥密克戎新亚系变种病毒所产生的抗体反应分析研究则显示，接种复必泰二价疫苗后，针对BQ.1.1和XBB.1的中和抗体滴度可分别提高8.7倍和4.8倍。  疫苗事业任重道远，mRNA是突破方向在疫情初始，国内有5条技术路线在同时向前推进，分别是灭活疫苗、重组疫苗、腺病毒载体疫苗、减毒流感病毒载体疫苗和核酸疫苗（DNA/mRNA）。灭活疫苗作为最传统和常用的疫苗制备技术，研发难度较低，因而科兴推出速度最快，才吃到了早期的红利，但也不可避免的地受限于灭活疫苗的效力。其他的重组蛋白疫苗、腺病毒载体疫苗技术更先进，效力更优，但在研发速度上则慢人一步，虽然能够进入国际市场，却难以像辉瑞、莫德纳等国际疫苗巨头一样收获到全球市场最大的红利。这一结果凸显出我国的疫苗产业还存在明显的短板，仍有巨大的历史差距有待补足，尤其是在mRNA领域。作为第三代疫苗技术，mRNA在新冠疫情中首次亮相，验证了其在传染病防控中的巨大潜力，表现出了超出一、二代的技术优势。业界普遍认为，mRNA很有可能凭借其技术优势打破原有疫苗市场格局，对采取一二代疫苗技术的企业带来挑战。且mRNA发挥作用的领域不仅限于疫苗，其在传染病预防、癌症治疗和蛋白替代等领域空间广阔。目前mRNA技术已被广泛尝试应用于包括前列腺癌、急性骨髓白血病、转移黑色素瘤等多种类型肿瘤的治疗研究。因而mRNA也成为全球医药巨头和医疗资本布局的重点。但在国内，一直到2019年底，mRNA都是一个十分冷僻的赛道，国产mRNA疫苗企业研发创新力和人才沉淀都很少。而海外的mRNA药企，在九死一生后，递送技术的专利方面布局已相当完善。因此辉瑞、莫德纳的mRNA疫苗能够攻占全球市场，而国内至今还没有国产mRNA技术路线疫苗产品获批上市。好消息是，基于国务院“序贯加强免疫接种”的指示，接下来的第四针，大部分接种者必然要避开灭活疫苗，国内疫苗企业有望实现“百花齐放”。在让居民获得更好的防护的同时，也有助于疫苗企业的持续性发展。换一个角度来看，新冠疫苗的研发也不仅仅是简单的账面价值计算，还有更长久的价值。虽然国内企业在新冠疫苗上还无法与国际疫苗巨头分庭抗礼，但其间积累的研发、临床、商业化经验也有着重要价值，有望帮助一批优秀的中国本土疫苗公司迅速成长起来。新冠疫苗的研发也将成为一个重要的里程碑式的事件。通过新冠疫苗的研发，国内企业已经与国际前沿接轨，国内企业有望跨越和国际巨头在技术上的鸿沟，实现弯道超车。这个事业关乎到全体国民的福祉，虽任重而道远，但要相信，行则终将至。

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