“细胞”登顶刊Cell：中国科学家领衔发布猕猴大脑皮层细胞三维「地图」

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中国脑科学研究取得新进展。

7 月 12 日，中国科学家发布世界首套单细胞分辨率的猕猴大脑皮层细胞空间分布图谱，研究成果在国际知名学术期刊 Cell（《细胞》）刊登。该研究为系统的分析大脑皮层中不同层面和区域的细胞类型分布及其基因表达特征，提供了目前最完整的灵长类大脑数据。

《细胞》与《自然》和《科学》并列，是全世界最权威的学术杂志之一，刊登过许多重大的生命科学研究进展，本次发布的论文全名为 “Single-cell Spatial Transcriptome Reveals Cell-type Organization In Macaque Cortex”，由腾讯 AI Lab 与中国科学院脑科学与智能技术卓越创新中心（神经科学研究所）、华大生命科学研究院、临港实验室、上海脑科学与类脑研究中心、深圳国家基因库、瑞典皇家理工学院、卡罗林斯卡医学院在内的 106 人科研联合团队合作完成。

论文链接：https://www.cell.com/cell/pdf/S0092-8674(23)00679-7.pdf

大脑由哪些细胞组成，细胞在大脑的空间分布有什么规律，是脑科学的基本问题。将这些信息通过图谱的形式绘制出来，可以为脑科学的研究奠定基础。正如标明了城市、道路、大楼等信息的地图对人类社会的意义一样，图谱也能够告诉我们大脑中都有哪些细胞，细胞的位置在哪，跟附近的细胞有什么关系等等。

过往的脑科学研究中，一般会选择用小鼠、果蝇等动物的大脑，但这些动物大脑结构与人类相差较大。与这些动物相比，灵长类动物具有更高的认知和社会能力，同时具有更大的皮层和更多细胞类型。

比如与人类最接近的模式动物猕猴，与人类的遗传相似度高达 93%，其大脑包含超过 60 亿个神经细胞，根据它们的分子、形态或生理特征及其空间分布规律，可以将其分为数百种细胞类型，并且这些细胞还分布在数百个不同的脑区中。解析其皮层中细胞亚型的组成及其空间分布规律，绘制出对应的图谱，对于阐明灵长类大脑的组织规律至关重要。

中国科学院脑智卓越中心全脑介观神经联接图谱研究（单细胞分型）平台主任李超介绍，团队检测了4000多万个皮层细胞，并根据细胞的分子及空间分布规律，将它们分为264种不同的细胞类型。

在本项研究中，联合研究团队利用自主研发的超高精度大视场空间转录组测序技术 Stereo-seq 和高通量单细胞核转录组测序技术 DNBelab C4 snRNA-seq，构建了较为完整的世界首套猕猴全脑皮层三维单细胞空间分布图谱以及空间转录组数据，成功绘制了猕猴大脑皮层的细胞类型分类树，揭示了细胞类型组成和灵长类脑区层级结构分布之间的关系，为进一步研究神经元之间的连接提供了分子细胞基础。 

图：猕猴大脑皮层细胞类型空间分布图谱。(A) 数百种细胞类型在猕猴大脑不同位置（上）以及 5 张典型代表性切片（下）上的空间分布。（B）多种细胞类型呈现各层面的分布特异性。（C）五种细胞类型及其特征基因的空间分布和表达模式。

该研究有三大发现：

首先，大量兴奋性神经元、抑制性神经元以及非神经元细胞在大脑皮层中的分布呈现明显的皮层及脑区特异性。体现在图谱中，就是每个脑区的细胞会用不同的颜色标出，如绿色的这种神经元倾向分布在前方，红色的主要分布在后方。让研究员可以进一步探讨它们与一些常见神经性疾病的联系。

其次，研究还发现，视觉和躯体感觉系统的细胞类型组成与脑区层级组织之间存在显著的相关性，也就是说，处于相同层级的脑区往往由相似的细胞类型组成，揭示了细胞组成和脑区结构之间的关系。

最后，攻关团队通过与公开发表的人脑和鼠脑的单细胞数据进行跨物种比较，发现部分第四层兴奋性神经元细胞只在灵长类中存在，并且这些细胞高表达与人类疾病相关的基因。

此外，研究还打造了较为完整的世界首套猕猴全脑皮层的单细胞以及空间转录组数据，为后续相关研究提供了重要的数据资源库，现已实现开源共享（https://macaque.digital-brain.cn/spatial-omics）。

作为图谱构建和后续分析的基础，准确的细胞识别和细胞类型确定至关重要。腾讯 AI Lab 利用 AI 在图像处理和基因分析上积累的能力和技术，有力地支持了本项研究中构建细胞识别和细胞类型确定的技术流程，提高了信息处理的效率，同时也提升了结果的准确性和可靠性，为猕猴大脑皮层单细胞空间分布图谱的构建以及关键生物结论的验证和发现作出重要的贡献。

在细胞类型识别部分，腾讯 AI Lab 搭建了基于荧光染色图像的细胞分割流程，识别荧光染色图像上所有细胞并确定其准确轮廓；同时开发了图像与测序数据的配准算法，实现两个不同模态数据的对齐，从而建立荧光染色图像上确定的细胞与基因测序数据的对应关系，获得每个细胞对应的基因表达。

在细胞类型确定环节，腾讯 AI Lab 利用 Spatial-ID 确定识别到猕猴大脑皮层上的所有细胞的类型，实现了单细胞级别细胞类型空间分布图谱的构建。Spatial-ID 是腾讯 AI Lab 研发的基于迁移学习和空间嵌入的细胞类型注释方法，能够参考单细胞测序数据上定义的细胞类型，实现准确、稳定、高效的空间转录组细胞类型识别，方法在多个公开数据集上测试的性能表现超过了现有其他前沿方法，处理速度上也具有明显优势。针对猕猴大脑皮层数据大规模、多类型的特点，腾讯 AI Lab 在原始 Spatial-ID 方法的基础上加入类别不平衡的矫正和训练损失的调整，实现了方法和任务更好的适配。

通过脑图谱的绘制，可以发现细胞类型和关系，这对于确定细胞间相互作用、信息传递机制、脑区功能等难题打下了基础，也为进一步解决神经类疾病提供了帮助，此外，对大脑机制的研究也将有利于启发新的人工智能算法的出现。

未来，联合团队将继续在脑疾病机制与靶点研发，脑细胞与脑机构演化、脑功能的细胞分子机制等领域继续攻关，推动相关领域基础性、原创性成果产出。

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