“真菌”上交大团队从肿瘤内培养真菌菌株，填补真菌和肺癌分子机制研究空白，为抑制肺癌恶化提供新手段

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来源：DeepTech深科技

多年来，上海交通大学刘宁宁研究员长期从事人体真菌致病机制研究。在不少文献之中，他发现这些论文的引言部分都会提到一句话：真菌感染在癌症病人中死亡率高达 35-70%。

“我当时就很好奇为什么？我也和很多临床医生讨论过这个问题，得到的答案大都是因为癌症病人免疫力低下，导致大多数机会性致病真菌感染了这类人群。但我一直在想，真菌与癌症之间到底有没有因果关系？分子机制是什么？”刘宁宁说。

刘宁宁表示自己的最大特点就是急性子，一旦有了好想法就想尽快验证。带着以上疑问，他迅速选定肺癌这个全球致死率最高的癌种。此外在通常情况之下，人类每天约吸入 100-1000 分生孢子，而呼吸系统是真菌最易定植的部位。

从 2019 年至今，他和合作者耗时四年之久全力攻坚，最终他们首次从肿瘤组织内分离培养出一株真菌菌株——聚多曲霉，这种菌株可以促进肺癌的发展。

同时，课题组还阐明了聚多曲霉通过葡聚糖/Dectin-1/CARD9 信号通路能够促进 IL-1 的分泌，通过募集和活化下游的髓源性抑制细胞（MDSCs，Myeloid-derived suppressor cells），来增强其抑制 CD8 阳性 T 细胞的杀伤能力，最终可以诱导肿瘤免疫抑制微环境，从而促进肺癌发展的机制。

此外，他们还证实聚多曲霉在肿瘤内的富集，与肺癌患者的较差预后密切相关。

总体来说，该研究为了解真菌在肺癌进展中的作用提供了新视角。并表明当在菌株水平上以肿瘤内真菌作为靶标，可以改善肺癌患者的预后。此外，他们通过采用严谨的方法，从机制上详细验证了 A. sydowii 对肺肿瘤进展的影响。

尽管真菌在肿瘤内的富集程度很低，但它仍可以通过与宿主的相互作用促进肺癌的进展。因此，本次研究具有重大的公共卫生、疾病筛查和肺癌精准治疗的意义。

在公众健康和诊断领域，此次发现能为制定中国人群癌症的精准筛查与防治策略提供重要的理论基础，也能为肺癌早筛提供新型真菌标志物，实现早发现、早诊断、早治疗，改善患者的预后，从而极大地降低疾病负担。

此外，这一研究成果也填补了真菌和肺癌分子机制的研究空白，极大推动了基于肺癌个体化免疫治疗的新策略。即在菌株水平精准靶向真菌可以促进免疫杀伤，从而抑制肺癌的发生发展。

“我们真的是在做快乐的科研”

据介绍，真菌与重大疾病发生发展的分子联系，一直是领域内颇受关注的热门研究方向。近年来，“多形态微生物组”被列为癌症的新标志物，促进了人类对癌症认知的重大突破。

然而，传统研究大多集中于细菌，忽略了真菌的重要作用。2022 年 9 月 29 日，Cell 同期两篇论文报道了 35 种不同肿瘤组织内真菌微生物组的存在，并发现真菌与癌症的发生、发展、转移和治疗疗效密切相关。这一研究为真菌在癌症的诊断、筛查和治疗中的作用提供了崭新视角。

然而，人们对瘤内真菌的异质性、来源和致病机制等关键问题了解甚微。因此，探讨真菌在癌症发生发展过程中的分子生物学机制和健康价值，将为制定中国人群癌症的精准筛查与防治策略提供重要的理论基础。

多年来，刘宁宁实验室的的工作始终围绕人体真菌致病机制研究，利用微生物组、单细胞组学等多种技术，从真菌-宿主相互作用角度揭示真菌感染及真菌致癌的分子机制，为防治真菌感染及癌症提供新靶标和新策略，在该领域中获得了广泛关注和认可。

凭借一系列的成果，他和团队在本领域积累了丰富的研究基础：

比如，优化建立微生物组 DNA 高效富集、提取、分析等新方法 [2]；

又比如，建立相互作用组学新方法，构建基因组规模蛋白质相互作用组网络，精准鉴定靶蛋白及其上下游信号通路 [3]；

再比如，利用深度宏基因组测序开发了肠道四界菌群（细菌、真菌、古菌和病毒）分析方法，首次全景式描绘了结直肠癌肠道四界菌群组成及互作网络 [4]。

为深入解析真菌和癌症的因果关系，他们选取了癌症患者全球致死率排名第一位的癌种-肺癌为研究对象，同时肺部也是真菌最易定植的部位。

期间利用了真菌富集 DNA 提取法、真菌种属鉴定（ITS，Internal Transcribed Spacer）扩增子测序、深度宏基因组测序、荧光原位杂交（FISH，Fluorescence in situ hybridization）、转录组和培养组学等多种技术。

探究投稿过程，刘宁宁表示：“我们课题组的名称是 Fun Guy Group，我也经常跟学生讲，Fungi Make Fun Guy！我们的投稿历程也非常有趣，该论文仅投稿两次，第一次投稿 Cell 直接送审，我人生中第一次这么 Lucky；第二次投稿 Cancer Cell 就被接收。”

他继续说道：“这说明我们真的是在做快乐的科研，无论是编辑还是审稿人都觉得我们的方向是很有趣的，希望后续有更多有趣的研究成果展示给大家。”

与此同时在研究过程中，刘宁宁也遇到了很多很 nice 的合作者，比如中国科学院分子细胞科学卓越创新中心的季红斌教授、上海市免疫学研究所的刘智多研究员。“尤其是林欣教授，我们还素未谋面，在第一时间非常慷慨地为我们提供了多种基因敲除小鼠，这也为本论文按时完成回修提供了有力保障。”他说。

打开“潘多拉魔盒”

此外，他和团队还发现尽管聚多曲霉和其它共生真菌在基因组水平上有一些相似，但大部分都是与癌症相关的基因，这暗示了聚多曲霉可能在长期瘤内定植过程中发生了适应性进化，这些功能与该菌的致癌功能密切相关，这也为我们继续围绕聚多曲霉展开研究吃了一颗定心丸。

刘宁宁表示：“我经常跟学生们开玩笑地讲，我们这个研究相当于打开了一个潘多拉魔盒，我们发现了新现象，也提出了新问题。”

比如，为什么是聚多曲霉而不是别的真菌高丰度定植于肺部肿瘤组织内？真菌种类可高达 10 万种，仅曲霉菌就有上百种，在这么多真菌种类中，为什么偏偏是聚多曲霉成为“天选之菌”？

又比如，聚多曲霉从哪里来？聚多曲霉是如何到达人体肺部肿瘤组织内？

再比如，聚多曲霉的共生-致病转化分子机制是什么？

目前，我们对于聚多曲霉定植和肿瘤发生发展的因果关系知之甚少。是聚多曲霉的定植诱导了肿瘤的形成，还是肿瘤形成后创造了有利于聚多曲霉生长的微环境？

又或者，聚多曲霉可在肺部共生，当宿主微环境稳态遭受破坏时（如免疫力下降等），聚多曲霉通过 IL-1β 介导的 MDSCs 扩增和活化，导致细胞毒性 T 淋巴细胞活性的抑制和 PD-1+ CD8+T 细胞的聚集，从而促进肺癌进展，那么聚多曲霉是如何感应这种微环境的变化从而发生共生到致病的转化？

这些都是非常有趣的等待被揭秘的科学问题，也是他们接下来打算深入探索的科学问题。

最后，刘宁宁补充称：“我们实验室目前正在进行聚多曲霉的流行病学研究，需要收集大量的聚多曲霉真菌菌株，欢迎有聚多曲霉菌株的老师跟我联系，期待跟真菌界的各位专家同道交流合作！”

1.Liu NN, Yi CX, Wei LQ, et al. The intratumor mycobiome promotes lung cancer progression via myeloid-derived suppressor cells [published online ahead of print, 2023 Sep 19]. Cancer Cell. 2023;S1535-6108(23)00288-X.doi:10.1016/j.ccell.2023.08.012

2.Wu Y, Jiao N, Zhu R, et al. Identification of microbial markers across populations in early detection of colorectal cancer. Nat Commun. 2021;12(1):3063. Published 2021 May 24. doi:10.1038/s41467-021-23265-y

3.Yi S, Liu NN, Hu L, Wang H, Sahni N. Base-resolution stratification of cancer mutations using functional variomics. Nat Protoc. 2017;12(11):2323-2341. doi:10.1038/nprot.2017.086

4.Liu NN, Jiao N, Tan JC, et al. Multi-kingdom microbiota analyses identify bacterial-fungal interactions and biomarkers of colorectal cancer across cohorts. Nat Microbiol. 2022;7(2):238-250. doi:10.1038/s41564-021-01030-7

运营/排版：何晨龙

好了，关于上交大团队从肿瘤内培养真菌菌株，填补真菌和肺癌分子机制研究空白，为抑制肺癌恶化提供新手段就讲到这。